長期停產(chǎn)藥品恢復(fù)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險防控探究

摘要：由于市場需求變化或其他因素，一些藥品長期停產(chǎn)后需要恢復(fù)生產(chǎn),但停產(chǎn)期間企業(yè)質(zhì)量管理體系、人員教育培訓(xùn)、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、原輔包等可能發(fā)生變更，導(dǎo)致與注冊時存在差異,對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生潛在影響。本文通過對長期停產(chǎn)藥品恢復(fù)生產(chǎn)過程中可能存在的質(zhì)量風(fēng)險進行分析，探討長期停產(chǎn)期間影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，識別恢復(fù)生產(chǎn)的主要風(fēng)險點，基于風(fēng)險管理提出風(fēng)險防控建議，為企業(yè)完善長期停產(chǎn)藥品恢復(fù)生產(chǎn)管理提供參考。

關(guān)鍵詞：藥品停產(chǎn)；恢復(fù)生產(chǎn)；風(fēng)險防控

一、長期停產(chǎn)藥品質(zhì)量風(fēng)險分析

（一）機構(gòu)人員與質(zhì)量管理體系風(fēng)險

長期未生產(chǎn)品種在恢復(fù)生產(chǎn)過程中，企業(yè)原有質(zhì)量管理機構(gòu)和人員可能發(fā)生了變化，在恢復(fù)生產(chǎn)期間會出現(xiàn)原操作人員流失、新員工培訓(xùn)不足、操作技能不熟練、質(zhì)量體系不完善、GMP合規(guī)性不夠、檢驗方法過時等與恢復(fù)生產(chǎn)品種不相（二）廠房與設(shè)施、設(shè)備風(fēng)險

長期不生產(chǎn)品種在恢復(fù)生產(chǎn)過程可能存在生產(chǎn)地址、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線等設(shè)施設(shè)備變更，或涉及注冊管理事項變更，廠房環(huán)境維護不夠，設(shè)備長期空置、老化或進行了升級，現(xiàn)有設(shè)備與原設(shè)備工作原理和性能可能不一致，與恢復(fù)生產(chǎn)不相適應(yīng)，生產(chǎn)能力不足，生產(chǎn)線不專，不能滿足恢復(fù)生產(chǎn)品種批量生產(chǎn)要求。停產(chǎn)期間未按照GMP要求，對廠房設(shè)施設(shè)備進行維護，清潔驗證失效，停產(chǎn)前的清潔驗證可能不再適用，重新啟動設(shè)施設(shè)備未進行再確認(rèn)驗證，不能保證持續(xù)生產(chǎn)出滿足上市要求的藥品。

（三）物料與供應(yīng)鏈風(fēng)險

長期未生產(chǎn)品種恢復(fù)生產(chǎn)時可能存在原輔料變更，如停產(chǎn)期間原輔料供應(yīng)商資質(zhì)失效或原輔料生產(chǎn)工藝發(fā)生變更、關(guān)鍵原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更新，變更內(nèi)包材未進行包材相容性研究和申報，原供應(yīng)商可能不能再提供原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同規(guī)格的原輔料，原輔料來源與原注冊申報不一致，不符合國家藥監(jiān)局原輔包關(guān)聯(lián)審評相關(guān)要求等。

（四）生產(chǎn)工藝變更風(fēng)險

長期停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)，關(guān)鍵工藝參數(shù)可能發(fā)生變更，長期停產(chǎn)可能導(dǎo)致現(xiàn)有生產(chǎn)工藝與原注冊核準(zhǔn)工藝不一致，企業(yè)未對此變更開展充分的變更評估，而出現(xiàn)與現(xiàn)行的產(chǎn)能不相適應(yīng)?；謴?fù)生產(chǎn)時工藝驗證不足、未及時徹底調(diào)查偏差、未進行偏差分析、未重新評估和再驗證工藝的可行性。生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)線改擴建、生產(chǎn)設(shè)備更新等導(dǎo)致生產(chǎn)工藝變更，生產(chǎn)工藝參數(shù)發(fā)生變化，帶來技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險、生產(chǎn)工藝適應(yīng)性風(fēng)險。

（五）檢驗檢測風(fēng)險

長期停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)對檢驗方法未進行確認(rèn)、未及時修訂檢驗操作規(guī)程或未按照檢驗操作規(guī)程進行檢驗，檢驗檢測所涉及的計算機化系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置不合理、審計追蹤未開啟等，無法確保數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

二、風(fēng)險控制策略

2.1藥監(jiān)部門要及時更新完善相關(guān)法律法規(guī)，明確長期停產(chǎn)時限定義及復(fù)產(chǎn)技術(shù)要求，完善藥品長期停產(chǎn)報告制度，在停產(chǎn)和恢復(fù)生產(chǎn)前，應(yīng)向省藥品監(jiān)管部門提交停產(chǎn)報告或恢復(fù)生產(chǎn)報告，報告停產(chǎn)原因、起止時間、停產(chǎn)期間不再開展生產(chǎn)活動承諾，恢復(fù)生產(chǎn)藥品GMP自查、關(guān)鍵人員變更、主要生產(chǎn)設(shè)備、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更及再驗證等資料。

2.2恢復(fù)生產(chǎn)要關(guān)注關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)、質(zhì)量管理人員是否發(fā)生變更，如有變更要開展崗前培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格，確保各崗位人員正確執(zhí)行崗位操作規(guī)程，以適應(yīng)法規(guī)和工藝更新帶來的規(guī)章制度變化、設(shè)備更新帶來的操作變化、新技術(shù)和系統(tǒng)應(yīng)用帶來的觀念和操作要求變化等。

2.3恢復(fù)生產(chǎn)前要對廠房、設(shè)施、倉儲進行全面自查，對發(fā)生變更的關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備要進行確認(rèn)驗證和風(fēng)險評估，確保生產(chǎn)操作關(guān)鍵要素得到有效控制。應(yīng)合理設(shè)計和使用設(shè)施設(shè)備，以滿足批量生產(chǎn)要求，生產(chǎn)批量與其實際生產(chǎn)條件和能力應(yīng)匹配。多產(chǎn)品共用設(shè)備應(yīng)開展共線風(fēng)險評估，防止復(fù)產(chǎn)品種對其他產(chǎn)品帶來交叉污染風(fēng)險。

2.4要確認(rèn)原輔包來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與原注冊核準(zhǔn)是否一致，如發(fā)生變更要確認(rèn)是否符合國家藥監(jiān)局關(guān)于原輔包關(guān)聯(lián)審評相關(guān)要求。要建立健全原輔包采購、取樣、貯存及發(fā)放等管理制度，對原輔包供貨商要進行審計和重新評估，建立合格供應(yīng)商目錄，實施分級管理。停產(chǎn)前庫存的原輔包及半成品仍要繼續(xù)使用的，要按照GMP要求進行管理，復(fù)產(chǎn)時要進行全面質(zhì)量評估，符合規(guī)定方可投料生產(chǎn)。    

2.5長期未生產(chǎn)品種恢復(fù)生產(chǎn)應(yīng)充分開展風(fēng)險評估，恢復(fù)生產(chǎn)前按照中等變更、重大變更相關(guān)要求進行申報，并提交必要的研究報告，包括風(fēng)險評估報告、驗證報告、質(zhì)量比對報告等?；謴?fù)生產(chǎn)時的商業(yè)生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝應(yīng)與原注冊申報時的批量、工藝相一致，如有變更，應(yīng)進行工藝再驗證和質(zhì)量比對研究，關(guān)注生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通過驗證得到相關(guān)數(shù)據(jù)用以支持批量生產(chǎn)的工藝參數(shù)，保證藥品生產(chǎn)全過程得到有效的質(zhì)量管控。

2.6對恢復(fù)生產(chǎn)品種要開展現(xiàn)場檢查和GMP符合性檢查，確認(rèn)產(chǎn)品處方工藝與核準(zhǔn)一致，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與申報一致，通過抽樣檢驗確定質(zhì)量符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)配備能夠滿足恢復(fù)生產(chǎn)品種檢驗所需儀器并經(jīng)校準(zhǔn)合格，配備標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑試液、培養(yǎng)基、檢定菌等檢驗用物料，應(yīng)制定與注冊標(biāo)準(zhǔn)一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程、檢驗規(guī)程，檢驗方法應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)或驗證，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)，檢驗記錄應(yīng)注明依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法，對驗證的三批開展穩(wěn)定性考察，并建立完整規(guī)范的留樣和穩(wěn)定性考察試驗記錄。

2.7加強恢復(fù)生產(chǎn)前后藥品質(zhì)量穩(wěn)定性對比研究，評價恢復(fù)生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性情況，對不能提供生產(chǎn)前藥品的，企業(yè)要與市場同類產(chǎn)品進行比對，確保產(chǎn)品質(zhì)量一致。應(yīng)建立藥物警戒管理體系，加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告工作，保障藥品質(zhì)量安全。

三、結(jié)語

本文探索了長期停產(chǎn)藥品恢復(fù)生產(chǎn)過程中存在的質(zhì)量風(fēng)險點，并提出針對性的質(zhì)量風(fēng)險防控建議，進一步提升已上市藥品風(fēng)險把控能力，確保藥品上市許可持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)履行藥品全生命周期質(zhì)量安全主體責(zé)任，保障人民用藥安全。

文章來源：《產(chǎn)品可靠性報告》http://www.00559.cn/w/kj/32519.html